楼兰之所以神秘、之所以至今还被人们津津乐道，或许就在于它的出现和灭亡，都如此迅速、不为人知。楼兰的出现，大约在西元前3世纪，所以我们可以从《史记》、《汉书》等史料中看到楼兰的倩影；而在西元4世纪时，它就神秘消亡了，因此《周书》成了最后一部对楼兰王国作了专门介绍的正史。
到了西元4世纪，人们似乎就只能看到楼兰「城郭巍然、人烟断绝」的废墟了。一个曾经声名赫赫的楼兰王国，在繁荣兴旺了几百年之后，就这么销声匿迹了，使得许多学者、专家对此欷歔不已。
对于楼兰城的消失，最盛行的说法是丝绸之路的变迁造成的。两晋之后，丝绸之路改走北道，中原在楼兰的驻兵和屯田事业也随之向北转移，所以，在这种情况下，楼兰古城便慢慢被废弃，最终销声匿迹。
另外也有人认为是战争摧毁了楼兰城。作为交通重地，歷史上匈奴、吐蕃、月氏等国都曾统治楼兰。在楼兰城周边的多处墓地可以看出，在同一区域、同一时期的墓地，葬有不同的人种，有可能是楼兰被占领后，占领者实行屠城，然后撤离，楼兰因此慢慢被风沙淹没。
也有人认为，是瘟疫这个可怕的恶魔夺走了美丽的楼兰，杀死了善良的楼兰人。传说在沙漠中有一种可怕的急性传染病，叫「热窝子病」，顾名思义，只要有一个人罹患这种可怕的疾病，就会传染给其他人；如果有人患病，就是一整个村庄的病人；如果病死，就是一整个村庄的尸体。在巨大的灾难面前，楼兰人选择逃亡，人们盲目的逆塔里木河而上，哪里有树、有水，就往哪里去；哪里能活命，就往哪里去。